基础病情评估

• CD19 CAR-T治疗适应证
  • 复发/难治性大B细胞淋巴瘤
    • 一线免疫化疗无效或12个月内复发的成人大B细胞淋巴瘤
    • 既往二线或以上治疗后复发或难治的成人患者
  • 复发/难治性滤泡性淋巴瘤：二线或以上治疗后复发或难治的3B级成人患者
  • 复发/难治性套细胞淋巴瘤：经二线及以上含布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂治疗的成人患者
• 年龄：18 - 80岁，≥65岁为高龄
• 美国东部肿瘤协作组（ECOG）功能状态（PS）评分：研究要求0 - 1分，2 - 4分需充分评估预后
• 肿瘤细胞CD19表达：建议检测，阴性患者不建议治疗
• 特殊患者人群风险评估
  • 胃肠道受累：胃肠内镜检查，评估出血、穿孔风险
  • 慢性乙型病毒性肝炎：活动性肝炎先治疗，非活动性在抗病毒治疗下可考虑
  • 浆膜腔受累：引流积液
  • 自身免疫性疾病：权衡活动状态，评估获益与风险

单个核细胞采集

• 单采前评估
  • 一般检查：评估淋巴结、肝脾、体征、体力状况，ECOG PS评分评估健康状况
  • 实验室检查：血常规判断血容量，血生化评估肿瘤负荷及脏器功能
  • 既往治疗评估：注意前序药物洗脱期
• 外周血单个核细胞采集
  • 循环量：6 - 12 L，低白细胞患者至少12 - 15 L
  • 采集停止：WBC达(1 - 3)×10⁹/L
  • 并发症及处理：轻微可控，常见低钙血症、低血容量综合征

桥接治疗

• 目的：减少肿瘤负荷，提高疗效，减少不良反应
• 策略：个体化，短周期低肿瘤负荷可省略
• 方案选择原则
  • 根据既往治疗反应选药
  • 方案不宜强，不良反应小
  • 避免半衰期长的免疫治疗药物
  • 与淋巴细胞清除化疗有时间间隔
  • 避免损害T细胞功能的药物
  • 检测靶抗原CD19表达
  • 考虑药物洗脱期
• 患者病情评估流程
  • 病情是否稳定
    • 是 -> 评估是否有大包块高肿瘤负荷或症状性病灶
    • 否 -> 密切监测，无需桥接
  • 有无大包块高肿瘤负荷或症状性病灶
    • 是 -> 放疗或联合新药或化疗
    • 否 -> 评估是否对化疗敏感
  • 对化疗是否敏感
    • 是 -> 化疗或联合新药
    • 否 -> 新药

淋巴细胞清除化疗

• 目的：为CAR-T在体内扩增和存活创造有利环境
• 常用方案：氟达拉滨联合环磷酰胺（FC方案）
  • 氟达拉滨：25 - 30 mg/（$m^2 \cdot d$），输注前第5、4、3天
  • 环磷酰胺：250 - 500 mg/（$m^2 \cdot d$），输注前第5、4、3天
• 特殊情况调整
  • 高龄等患者：酌情调整剂量
  • 骨髓抑制重患者：苯达莫司汀70 - 90 mg/（$m^2 \cdot d$），输注前第4、3天
• 注意事项
  • 化疗前后水化，给予美司钠预防不良反应
  • 输注延迟>2周，重新评估是否再次化疗

CAR-T回输

• 回输前评估
  • 监测生命体征及不良反应
  • 评估有无活动性感染
  • 骨髓抑制者对症支持治疗，做好保护性隔离
  • 围回输期禁止使用GM-CSF
• CAR-T回输
  • 距淋巴细胞清除结束至少2 d
  • 输注前不用糖皮质激素
  • 输注前30 - 60 min用对乙酰氨基酚衍生物和抗组胺药物
  • 回输及后一般不用类固醇类药物
  • 确保托珠单抗和急救设备可用
  • 回输细胞数量达$10^8$个数量级
  • 回输时监测生命体征
• 回输后检查
  • 输注当天至100 d内密切关注
  • 检查项目包括常规、实验室、肿瘤标志物、CAR-T扩增等，评估抗肿瘤效应和不良反应；影像学、骨髓、MRD监测等评估缓解情况

不良反应处理

• 细胞因子释放综合征（CRS）
  • 定义：免疫治疗导致的超生理反应
  • 发病率：30% - 100%，3 - 4级10% - 30%
  • 发病时间：输注后14 d内，中位2 - 7 d
  • 风险因素：肿瘤负荷、合并感染等
  • 症状：发热、低血压、低氧血症等
  • 治疗：对症治疗、托珠单抗和皮质类固醇（谨慎应用）
• 免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）
  • 定义：影响中枢神经系统的病理过程
  • 发病率：影响20% - 60%患者，≥3级3.1% - 36%
  • 发病时间：输注后3 - 5 d，也可与CRS同或后发生，10%患者3周后出现
  • 风险因素：高剂量CAR-T、高肿瘤负荷等
  • 症状：失语、意识水平变化等
  • 治疗：轻度支持治疗，癫痫用药；中重度用皮质类固醇
• 免疫效应细胞相关血液不良反应：血细胞三系下降，一般无需特殊处理，关注感染风险
• B淋巴细胞缺乏/低丙种球蛋白血症：监测靶向CD19 CAR-T活性指标，可补充丙种球蛋白
• 感染
  • 发生率：约55%，≥3级约33%
  • 感染时间：1 - 2年内，1个月内可达40%
  • 风险因素：既往治疗次数、近100 d内感染等
  • 鉴别：与CRS发热难区分，无法区分时预防性抗感染联合CRS分级治疗
• 免疫效应细胞相关HLH样综合征（IEC-HS）：以巨噬细胞过度活化等为特征，监测和多种药物治疗
• 继发肿瘤：发生率约15%，CAR-T治疗1年后发生，定期随访检查

ICANS分级

1级

• ICE评分：7 - 9分
• 特征：自然唤醒，无癫痫、运动障碍、颅内压增高/脑水肿

2级

• ICE评分：3 - 6分
• 特征：声音唤醒，无癫痫、运动障碍、颅内压增高/脑水肿

3级

• ICE评分：0 - 2分
• 特征：触觉刺激唤醒；有可快速缓解癫痫发作；神经影像学检测有局灶/局部水肿；无运动障碍

4级

• ICE评分：0分（不能唤醒无法评分）
• 特征：不能唤醒或需强烈反复刺激唤醒；有危及生命持续癫痫；有深度局部运动减弱；神经影像学检查发现弥漫脑水肿等

ICANS管理策略

1级

• 无合并CRS：调整给药方式、给予低剂量镇静剂、会诊、检查及预防性用药
• 合并CRS且未用抗IL-6治疗：补液、对症治疗、使用托珠单抗及考虑加用皮质类固醇

2级

• 无合并CRS：对症处理及检查同1级，使用地塞米松并视情况重复及减量
• 合并CRS：≥2级转ICU，按1级用托珠单抗，不耐受则用激素并减量

3级

• 转ICU
• 无合并CRS：使用地塞米松或甲泼尼龙
• 合并CRS：按1级用托珠单抗，不耐受则用激素并减量

4级

• 对症处理及神经科检查同1级
• 转ICU、机械通气
• 抗IL-6治疗和影像学检查同3级
• 大剂量糖皮质激素治疗并减量

维持治疗

• 处于探索阶段
• 用药方案：联合PD-1/PD-L1抑制剂、CD20单抗、BTK抑制剂等

长期随访

目的

• 收集迟发性不良反应
• 了解CAR-T存续情况
• 观察疗效变化
• 降低长期不良反应、复发风险
• 治疗疾病进展患者，延长生存预后

频率

• 100 d - 1年：每月1次
• 2 - 5年：每6个月1次
• 6 - 15年：每年1次

内容

• 肿瘤评估
• 实验室检查
• 免疫T细胞亚型
• 免疫球蛋白
• 病毒病原体
• CAR-T监测
• 后续抗肿瘤治疗
• 新发肿瘤/继发性髓系疾病
• 自身免疫和新发自身免疫性疾病
• 内分泌、生殖及骨骼健康
• 神经系统状态
• 心血管疾病
• 呼吸功能
• 胃肠道和肝脏健康
• 疫苗接种指导
• 心理健康状态和生活质量